▌ICH M7

《评估和控制药物中DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月发布，2017年5月获得ICH大会监管成员采纳并推荐ICH监管机构采纳。

该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架，以限制潜在的致癌风险。意在补充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持开展人类临床试验和药品上市许可的非临床安全性研究

▌遗传毒性杂质

遗传毒性杂质是指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，可能引发癌症的DNA反应性物质，大部分为亲电试剂，如亚硝胺类物质。

◆ 遗传毒性杂质: Genotoxic impurities, GTI

◆ 潜在遗传毒性杂质: Potentially genotoxic impurities, PGI

▌遗传毒性杂质的鉴别

根据ICH M7指南，遗传毒性杂质鉴别可采用两种方法：

通过数据库和文献检索致癌性和遗传毒性数据(致突变性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等)

使用(定量)结构活性关系(QSAR)进行计算。采用QSAR方法预测细菌突变试验（AMES）的结果来进行毒性评估。并采用两种QSAR预测方法：一个方法基于专家规则（expert rule-based），另一个方法基于统计学(statistical-based)。QSAR模型符合OECD导则。如果两种模型结果一致则认为结果可靠，如果结果不一致则需要提供支持数据进行专家分析。

▌遗传毒性杂质的分类

根据文献数据库或者QSAR计算所得出的危害评估的结果，可将杂质分为5个类别，详细分类见下表。

▌遗传毒性杂质的限定

TTC：使用计算毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法计算遗传毒性杂质可接受摄入量

特异性限度：可以根据啮齿动物致癌数据，例如TD50值来计算化合物特异性的可接受摄入量；也可以使用基准剂量代替TD50值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量限置下限10%（BMDL10）