本次分享会主要由ICH组织简介、ICH M7(R2)导则解读、ICH M7(R2)导则下的QSAR应用要求和"关注队列(CoC)"物质应对策略四大部分组成。

❖ 适用范围

 ◆新原料药和新制剂

适用于新原料药和新制剂临床研究和后续上市申报阶段。

◆药品上市后相关信息变更

◇ 变更了原料药合成工艺，导致产生了新杂质或提高了已有杂质限度；

◇ 变更了处方、组分或生产工艺，导致产生了新降解产物或提高了已有降解产物限度；

◇ 变更了适应症或给药方案，显著影响了可接受的致癌风险水平。

❖ 杂质评估条件

应对原料药合成和贮藏期间以及制剂生产和贮藏期间实际产生的和潜在的杂质进行评估。

◆ 实际杂质

◇ 在原料药合成和贮藏期间实际产生的杂质，其水平超过 ICH Q3A 所述的鉴定限度，需要进行评估；

◇ 在制剂生产和贮藏期间实际产生的杂质，其水平超过 ICH Q3B 所述的鉴定限度，需要进行评估。

◆ 潜在杂质

◇ 原料药合成过程中结构已知的潜在杂质（起始原料到原料药的合成路线中的起始物料、试剂和中间体）；

◇ 原料药和制剂降解过程中结构已知的潜在杂质（加速稳定性研究和验证性光稳定性研究中产生的高于鉴定限度的杂质）。

❖ 杂质的分类与控制措施

根据ICH M7关于杂质分类和控制策略，通过检索物质的致癌性/致突变性数据或利用QSAR将物质分成五类进行控制。

目前QSAR已在风险评估、药物开发和监管决策等领域中发挥着重要的作用。对于目前没有致突变性或致癌性研究数据的杂质，可采用QSAR方法对其致突变性进行评估，毒性终点通常为细菌回复突变试验（Ames）。

❖ 专家规则模型‌

◆ 由领域专家根据其经验和知识制定的；

◆ 通常基于已知的活性数据和分子结构信息，具有较好的可解释性；

◆ 专家规则通常具有一定的主观性。

❖ 统计学模型

◆ 基于大量的数据和统计分析制定；

◆ 通常采用客观的评估指标，如回归系数、p值等；

◆ 通常提供更客观的预测结果，但往往模型可解释性较低。

❖ 可靠的QSAR模型

无论是专家规则方法还是统计学方法，使用的QSAR模型都需要符合OECD制订的关于QSAR模型构建和使用的验证指导原则，包括明确的毒性终点、算法、模型应用域、适当的拟合优度和模型机理解释等。该五项原则受到国际社会广泛认可，目前已经成为QSAR模型的基本要求。

❖ 总结ICH M7分类评估应对措施